Pesquisa mostra que combinação de quatro drogas reduz a propagação do câncer em camundongos

Estudo elaborado pela USP em parceria com a Universidade de Chicago, EUA, propõe a combinação de quadro drogas em baixas doses como prevenção ou tratamento do câncer metastático

[Imagem: Grace Cary/Getty Images]

         

A pesquisa se baseia na combinação de quatro drogas em baixas doses para a prevenção da disseminação do câncer em camundongos. O estudo, que está sendo desenvolvido com a participação do professor Alexandre Ramos, da EACH/USP, foi iniciado pela professora Marsha Rosner e seu aluno de doutorado Ali Yesilkanal do Ben May Department for Câncer Research, da Universidade de Chicago, EUA. 

Os resultados sugerem uma nova maneira de prevenção ou tratamento do câncer metastático, baseada na regulação de uma rede promotora da metástase. A proposta é a redução simultânea do fluxo de informações das múltiplas vias componentes dessa rede. É a primeira vez que o tratamento com quatro drogas é utilizado desta forma. Atualmente, os tratamentos específicos — feitos com a utilização de uma única droga em máxima dose tolerada ou um coquetel para bloquear uma via principal responsável pela metástase — têm mostrado pouca eficácia em prevenir resistência e recorrência em múltiplos tipos de cânceres. 

“É a primeira vez que desenhamos um tratamento levando em consideração o funcionamento biológico das vias de sinalização celular no contexto do câncer. O tratamento visa modular o funcionamento de múltiplas vias formando uma única rede functional”, explica o professor Alexandre Ramos. “Também consideramos a existência de múltiplas redes funcionais que podem, eventualmente, atuar como mecanismos de compensação, dependendo do tipo de câncer.”

A proposição do estudo utilizou a ação do RKIP (Raf Kinase Inhibitory Protein) como modelo para reverter o processo da metástase. A proteína atua como um guia que, ao conduzir o funcionamento de uma via de sinalização, inibe o desenrolar da metástase em células tumorais pela regulação da atividade do Raf quinase. Todavia,  em tumores sólidos metastáticos a RKIP tem seus níveis reduzidos, o que inviabiliza sua atuação. 

A supressão metastática é obtida ao restringir por fármacos específicos, mas não eliminar, as atividades de múltiplas quinases da via sinalizadora que fica ativada na ausência do RKIP. Ou seja, o tratamento reverte o funcionamento da via sinalizadora imitando a atuação da proteína em células normais.

Os cientistas analisaram as características genéticas dos pacientes voluntários para o estudo a partir do sequenciamento do RNA que controla a expressão de RKIP. Ao identificar a porção genética e com qual proteína se relacionava, criaram uma combinação de quatro drogas que imitam o efeito da RKIP no organismo, isto é, atinge múltiplas quinases nas vias de metástase. Os testes em camundongos demonstraram sucesso no bloqueio da propagação do câncer, sem o desencadeamento dos mecanismos compensatórios que frequentemente ocorrem nos tratamentos atuais. Para isso, foram buscadas drogas que causam a redução da invasão, mas não impedem o crescimento da célula. 

Por fim, a equipe desenvolveu um modelo matemático para explicar o processo e eficácia do tratamento. É aqui que entra o professor da EACH, Alexandre Ramos,. Foi convidado pela professora Marsha Rosner em 2019 para desenvolver o cálculo. 

“A proposição de um modelo é um processo, consideramos os conhecimentos e estudos prévios para olhar (analisar) os dados detidamente. A proposição do modelo pode ser feita por uma analogia que possibilita abstrair o fenômeno e encontrar a ferramenta matemática adequada. Inicialmente, a coisa mais relevante de todas, são os dados experimentais que são apresentados, quais as características deles, o que e como foram medidos. Visamos uma medida numérica que possibilite mapear os resultados matematicamente.”, ele explica. 

Para o estudo, foi utilizado como modelo o câncer de mama triplo negativo, um câncer agressivo com maior potencial de invasão e metástase e difícil de ser tratado. A abordagem tem o potencial de proporcionar aos pacientes  um novo tipo de tratamento de maior eficácia.

A pesquisa ainda está em fases iniciais, realizada por um grupo grande de pesquisadores em diversos países. No Brasil, conta com professores e pesquisadores do Instituto do Câncer do Estado de São Paulo, além do professor da EACH e seu estudante de doutorado, Alan Sabino, bolsista CAPES. O laboratório do Prof. Ramos (Lab. AMFibio: Laboratório de Matemática Aplicada e Física Biológica) projeto de pesquisa recebeu suporte da Pró-reitoria de Pesquisa da USP, no âmbito do edital de usos de sistemas digitais inteligentes e da CAPES. 

O artigo Limited inhibition of multiple nodes in a driver network blocks metastasis saiu na revista eLife, uma organização sem fins lucrativos criada por financiadores e liderada por pesquisadores para a publicação de trabalhos nas áreas de biologia e medicina.

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