Rastreamento de genes críticos ajuda na busca de tratamento do câncer pancreático

Tumores pancreáticos são dos mais letais que existem (Imagem: Biosom)

O tumor de pâncreas é um dos carcinomas mais letais que existem, com possibilidade de cura somente em caso de diagnóstico precoce. Muitos estudos são desenvolvidos para aprimorar o tratamento do câncer, por exemplo, em busca de alvos moleculares com potencial terapêutico. Pensando nisso, o aluno de doutorado Luis Bruno da Cruz e Alves de Moraes, do Instituto de Química da USP (IQ-USP), propõe-se a realizar um rastreamento de genes críticos para a sobrevivência do tumor.

Segundo Eduardo Moraes Rego Reis, docente responsável pelo projeto, estão sendo analisados cerca de 300 genes da maquinaria epigenética, de função muito específica na célula. A epigenética estuda moléculas de DNA que, sem implicar em uma alteração de sequência de bases, apresentam alteração de função, o que pode ser transmitido de geração em geração. “O projeto do Bruno é perguntar se algum desses 300 genes da maquinaria epigenética é essencial para a sobrevivência e proliferação do tumor.”

Para chegar a esse objetivo, o grupo de pesquisa se utiliza do silenciamento genético, que é basicamente o processo anulação da função de um gene. O docente explica que a manipulação da expressão dos genes por silenciamento é realizada por meio de uma técnica chamada interferência de RNA: “Esse método se aproveita de um mecanismo natural que as células possuem de degradar RNAs se eles estão formando par com uma outra molécula pequena de RNA”. Ou seja, a introdução de uma molécula de RNA, ou mesmo de DNA, complementar ao trecho de RNA presente na célula forma uma espécie de dupla-fita de RNA, que é alvo natural de degradação no ambiente celular.

Esses microRNAs são inseridos nas células através de lentivírus: “Construímos vírus que, cada um, contém um desses diferentes microRNAs, sequências que codificam esse microRNAs, e agora temos essa biblioteca empacotada em vírus. Porque vírus é a forma mais eficiente que se conhece de introduzir material genético numa célula”, explica Reis.

O professor ainda destrincha o mecanismo passo a passo: “Aquela célula tem o RNA integrado no genoma, produz o RNA de interferência, que silencia aquele gene, mas, como não causa nada, ela vai se dividir normalmente. E após 28 dias, as células que continham aquele RNA de interferência vão estar presentes na população. Porém, se algum desses RNAs silenciar um gene crítico para a célula, ela vai morrer e, depois de 28 dias de cultura, não encontraremos nenhuma célula que tenha esse RNA, porque as que ganharam, morreram.”

Aprimorando o tratamento

Segundo Reis, o grande problema das quimioterapias é a sua elevada toxicidade, responsável muitas vezes pela morte do paciente, e não propriamente pela cura. “Elas são utilizadas porque, como as células tumorais se proliferam muito rápido, mais que uma célula normal, elas provavelmente morrem mais rápido quando são tratadas como veneno”, afirma o professor.

Hoje em dia, a primeira linha de tratamento quimioterápico para o câncer de pâncreas é uma droga chamada gemcitabina. “Essa droga funciona, mas tem uma toxicidade relativamente alta, então se nós conseguíssemos usá-la em concentração mais baixa e eficiente seria melhor”, explica Reis. Outro grande problema da gemcitabina é o fato de que os tumores de pâncreas geralmente desenvolvem resistência à droga.

A ideia é formular uma linha de tratamento com o quimioterápico e uma droga que previna o surgimento da resistência, para obter efeitos melhores. Nessa parte da pesquisa, entrariam xenotumores derivados de pacientes (PDXs), ou seja, pedaços de tumores de pacientes humanos desenvolvidos em camundongos, também explorados por Luis Bruno durante o trabalho de doutorado.

“Nosso objetivo é tentar gerar linhagens resistentes à gemcitabina a partir dos PDXs e gerar xenotumores resistentes à gemcitabina também. Se a gente consegue tratar os animais com gemcitabina, no começo os tumores vão começar a morrer, mas eventualmente algumas células resistentes vão começar a se desenvolver, e a gente passa a ter um xenotumor resistente à gemcitabina”, afirma Reis. A partir de então, será possível trabalhar melhor com novas soluções terapêuticas.

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